В начале XVIII века на месте Стерлитамака была татарская деревня с почтовой станцией («ям») на дороге Уфа—Оренбург.
Купец Тетюшев по указу императрицы Екатерины II основал соляную пристань на реке Ашкадар (Ашкадарская пристань), которая после объединения с деревней Стерлитамак становится известна как «Стерлитамакская пристань».
Во время Пугачевского восстания (1773—1775) Стерлитамак оказался под контролем восставших, а впоследствии был сожжен. После восстановления становится административным центром Стерлитамакского уезда, в результате чего в 1781 году получает статус города.
До отмены крепостного права самыми влиятельными помещиками Стерлитамакского уезда были Левашов (д. Левашовка, сейчас в составе города), Михайлов (д. Михайловка, сейчас микрорайон «Михайловка»), Белоусов (хутор Белоусово, частный сектор, с 2001 года входит в состав города). В городе появляются частные предприятия и множество различных кустарных производств (кожевенное производство, мукомольный завод, производство водки, пива). Известными купцами в Стерлитамаке были — купцы Усманов/Усман/, Утямишев/Үтәмеш/, Баязитов/Баязит/, Габитов/Габит/, Кайгулов/Кайгол/ и другие. После отмены крепостного права город заметно вырос по численности и территории, появились крупные производства. В 1870 г. в Стерлитамаке были построены Управа района, Городская Дума.
После Февральской революции Стерлитамакский Совет национализировал банк, телеграф и основные промышленные предприятия города. Декретом ВЦИК от 23 марта 1919 года было провозглашено создание Башкирской Автономной Советской Социалистической Республики (БАССР). С 1920 года- по 1922 год Стерлитамак - столица БАССР.
Первоначально из-за отсутствия на вновь созданной автономии городских поселений управление автономией осуществлялось из города Стерлитамака, находившегося в соседней Уфимской губернии. Позже, в 1922, 14 июня — Уфимская губерния упраздняется и большая часть её территории, в том числе Стерлитамакский уезд, передается Малой Башкирии (АБСР). Столицей АБСР становится Уфа. Правительство Малой Башкирии переезжает в Уфу. В предвоенные годы Стерлитамак стремительно разрастается, в основном благодаря укрупнению предприятий и строительству новых. В 1922 году была запущена электростанция, в городе в полную силу заработали лесопилки, мельницы. На базе трёх заводов был создан кожевенно-овчинный завод, а лесопилки были объединены в один крупный лесопильный завод.
В 1930 году был создан Стерлитамакский район (к тому времени в Стерлитамаке насчитывается 24 тыс. жителей), а на его территории в 1932 году начинается добыча нефти в связи с чем район стали называть Второе Баку - отсюда начинается освоение Волго-Уральской нефти. Рядом с месторождением на территории Стерлитамакского района были созданы ещё 2 города: в 21 км в юго востоку — Ишимбай (рядом с месторождением), в 26 км к югу Салават (для обслуживания крупнейшего нефтеперерабатывающего завода — Салаватнефтеоргсинтез). В данный момент Ишимбай находится на территории Ишимбайского района. Одновременно с этим в Стерлитамак прокладывается железная дорога (в основном, для грузоперевозок) и в 1934 в город прибыл первый товарный поезд. В связи со всеми этими изменениями численность города до 1939 года возросла на 58 % и составила 37,9 тыс. человек.
В годы Великой Отечественной войны в Стерлитамак было эвакуировано множество промышленных предприятий: содовый и цементный заводы, завод «Красный пролетарий», одесский станкостроительный завод имени Ленина, московская обувная фабрика, а также Воронежский государственный драматический театр.
В 1839 году открыто первое учебное заведение — церковно-приходское училище.
В 1837—64 гг. Строительство Собора Казанской Божьей матери.
В 1917 году начала издаваться газета «Рабочий и солдат» (ныне «Стерлитамакский рабочий»).
В 1919—22 гг. столица БАССР.
В 1943 году введен в строй оборонный завод «Авангард»
В 1952—53 гг. административный центр Стерлитамакской области.
В 1960 году была построена первая городская АТС.
В 1961 году была введена в эксплуатацию первая троллейбусная линия в Башкортостане. Основной причиной такого решения стала плохая экологическая обстановка, наблюдавшаяся в городе до 80-х годов XX века включительно. Так, к концу 1980-х годов Стерлитамак оказался в списке самых загрязненных вредными выбросами городов страны.
В 1964 год завершено строительство химического завода (ныне ОАО «Каустик»).
В связи с резким ростом рабочих мест в городе в 60-х годах было принято решение о застройке Стерлитамака на восток, к реке Белой и постройки объездной дороги для грузового транспорта с запада сразу для двух городов Стерлитамака и Салавата. К 1984 году численность населения достигла 237,9 тыс. человек.
